髓母細(xì)胞瘤約占小兒腦腫瘤的25%，治療方法包括手術(shù)、放療、化療等綜合治療，即使原發(fā)腫瘤治療成功，也常伴有嚴(yán)重的副作用，腫瘤可能復(fù)發(fā)，導(dǎo)致死亡。此外，治療可導(dǎo)致延遲并發(fā)癥，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，研究表明，和厚樸酚能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，從而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。
近年來，許多研究表明和厚樸酚在許多腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物模型中具有良好的抗腫瘤作用。迄今為止，和厚樸酚的抗腫瘤作用有多種分子機(jī)制，包括誘導(dǎo)線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、抑制EGFR、Ras/ERK、NF-kB和PI3K/AKT/mTOR通路以及降低腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。但和厚樸酚水溶性差，生物利用度低，限制了其在臨床腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用。然而脂質(zhì)體通過在脂質(zhì)雙層中來增加藥物的溶解度，因此可以克服這一局限性，目前在臨床上有著廣闊的應(yīng)用前景。自噬途徑包括小泡伸長、自噬體成熟、自噬體與溶酶體融合和降解. 自噬與人類疾病，特別是神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病和癌癥密切相關(guān)。自噬在腫瘤發(fā)生過程中起著促進(jìn)或抑制癌細(xì)胞的作用。
因此，有必要了解細(xì)胞凋亡與自噬之間關(guān)系的復(fù)雜性。和厚樸酚脂質(zhì)體在成人晚期實(shí)體瘤患者中的I期臨床安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)中對腦膠質(zhì)瘤患者及腦膜瘤患者具有一定的控制作用，同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)和厚樸酚脂質(zhì)體對髓母細(xì)胞瘤患者有很好的控制作用。因此，本研究對和厚樸酚脂質(zhì)體在體內(nèi)外治療髓母細(xì)胞瘤的作用機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究。我們的發(fā)現(xiàn)為和厚樸酚脂質(zhì)體作為治療髓母細(xì)胞瘤的新藥物提供了證據(jù)。
李文斌教授團(tuán)隊(duì)在開展新藥臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對藥物作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。通過采用CCK8, 克隆形成，細(xì)胞周期分析，流式細(xì)胞術(shù)，RT-PCR，Western Blot, 透射電鏡，TUNEL，皮下移植瘤模型以及顱內(nèi)原位瘤模型等研究和厚樸酚脂質(zhì)體在體內(nèi)外的抗腫瘤作用。
在本研究中，和厚樸酚脂質(zhì)體在體內(nèi)外均能抑制髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致G1期細(xì)胞周期阻滯和caspase依賴的凋亡途徑。和厚樸酚脂質(zhì)體的作用似乎是通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）和線粒體膜電位來介導(dǎo)的。此外，和厚樸酚脂質(zhì)體通過ERK/p38-MAPK信號(hào)途徑誘導(dǎo)髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量ROS，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。和厚樸酚脂質(zhì)體還通過誘導(dǎo)早期自噬促進(jìn)自噬積累，但通過阻斷自噬體和溶酶體的融合抑制自噬通量。氯喹作為自噬通量抑制劑，進(jìn)一步促進(jìn)和厚樸酚脂質(zhì)體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示和厚樸酚脂質(zhì)體聯(lián)合化療藥物卡鉑以及依托泊苷明顯提高體內(nèi)抗腫瘤作用，增強(qiáng)化療藥物敏感性。
綜上，和厚樸酚脂質(zhì)體誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及自噬通量抑制，和厚樸酚脂質(zhì)體可能成為治療髓母細(xì)胞瘤是一種新的治療方法。這些發(fā)現(xiàn)不僅突出了和厚樸酚脂質(zhì)體在髓母細(xì)胞瘤治療中的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，而且為和厚樸酚脂質(zhì)體抗腫瘤作用的基本機(jī)制提供了見解。
本項(xiàng)資金來源：國家自然科學(xué)基金(81972338)、國家科技重大專項(xiàng)(2016ZX09101017)和北京市臨床重點(diǎn)專科的縱向課題基金。
主要作者
李文斌，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任，國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)(首醫(yī))研究院副院長，首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系主任，中國藥促會(huì)腦神經(jīng)藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)副主委，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)常委，中國抗癌協(xié)會(huì)期刊出版部部長，腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)副主委，《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》編委，《中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理》總編輯，《醫(yī)學(xué)參考報(bào)神經(jīng)腫瘤?？分骶?，北京市中西醫(yī)雙領(lǐng)軍專家，2020年國之名醫(yī)優(yōu)秀風(fēng)范，美國南佛羅里達(dá)大學(xué)名譽(yù)研究員。善長顱內(nèi)惡性腫瘤的化療和藥物臨床試驗(yàn)研究。主持兩項(xiàng)國家十三五重點(diǎn)創(chuàng)新藥物I期臨床試驗(yàn)。美國GBM AGILE國際多中心臨床試驗(yàn)中國總協(xié)調(diào)人。
